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Mit schweren Kopfverletzungen und ohne jede Erinnerung erwacht ein Mann in einem Krankenhaus in Illinois. Da seine Identität nicht festzustellen ist, gibt man ihm schließlich den Namen John Doe. Bald taucht ein angeblicher Bruder von John auf, der es allerdings auf dessen Leben abgesehen zu haben scheint. John entkommt nur knapp und wendet sich in seiner Verzweiflung an die Privatdetektivin Jessie Bales. Gemeinsam versuchen sie, Johns Vergangenheit auf die Spur zu kommen und stoßen dabei auf das Tagebuch eines Wahnsinnigen, verunstaltete Frauenfotos und ein blutiges Geheimnis...